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米拉桑，闊你七挖~今天帶大家來讀一篇日本學(xué)者的研究文獻(xiàn)。

題外話：日本科學(xué)家的研究，小巧精致。日本的康復(fù)醫(yī)學(xué)、腫瘤醫(yī)學(xué)、再生醫(yī)學(xué)處于世界領(lǐng)先地位。從2001開始，日本學(xué)者一年一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)。而在亞洲排名前20的大學(xué)中，獲得諾貝爾獎(jiǎng)的學(xué)校全是在日本的東京大學(xué)，以及名古屋大學(xué)、京都大學(xué)。那么國土面積僅跟中國四川省差不多大，人口也跟四川差不多的日本，為什么會在基礎(chǔ)科研領(lǐng)域如此出類拔萃的呢？

Title：Carbonic anhydrase 9 confers resistance to ferroptosis/apotosis in malignant mesothelioma under hypoxia

（雜志：Redox Biology，IF：9.986，Q1）

譯：缺氧條件下惡性間皮瘤中碳酸酐酶9使細(xì)胞對鐵死亡/凋亡耐受

研究簡述：

碳酸酐酶 (CA) 是存在于所有生命王國中的金屬酶超家族，可平衡CO2、碳酸氫鹽，和 H[+]之間的反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞酸堿平衡。

CA9 是一種與膜相關(guān)的α-CA，已成為多種癌癥的藥物靶點(diǎn)。CA9 在惡性間皮瘤中的表達(dá)高于正常間皮細(xì)胞，在缺氧 (1%O2)和 Fe(2+) 增加的情況下進(jìn)一步放大。抑制劑（S4 和 U104）對 CA9 的表達(dá)抑制降低了惡性間皮瘤的活力和遷移，并伴隨著 TFRC、IREB1/2 和 FPN1（SLC40A1）的過度表達(dá)以及 FTH/FTL 的下調(diào)。此外還觀察到線粒體裂變和線粒體自噬增強(qiáng)。抑制CA9最終導(dǎo)致的細(xì)胞死亡被鐵死亡抑制劑：去鐵胺、ferros-tatin-1 和 凋亡抑制劑：Z-VAD-FMK 顯著抑制，表明誘發(fā)與細(xì)胞鐵死亡和凋亡的混合細(xì)胞死亡。

因此，在缺氧條件下CA9賦予惡性間皮瘤細(xì)胞的鐵死亡、細(xì)胞凋亡抗性。

專業(yè)名詞縮寫表：

本文在發(fā)表的年份查詢到的IF是7.793（為2019年公布的2018年的IF），2020年公布的19年的IF是9.986，預(yù)測2020年的IF為：11.39。

Redox Biology雜志審稿相對較快，過了主編這關(guān)，外審機(jī)會較高。

本文思路非常簡單，探討了CA9在缺氧條件下的表達(dá)模式，以及抑制它的活性（本文主要使用小分子抑制劑以抑制其活性，未涉及shRNA或sgRNA等基因沉默或敲除層面）對細(xì)胞死亡模式的影響。本文主要論證了CA9的抑制誘發(fā)細(xì)胞凋亡，和鐵死亡的混合性死亡方式。

推薦本篇文章，主要是因?yàn)槠渌悸泛唵?、手段精?zhǔn)、論證周密。說人話：把一個(gè)只有A和B的小故事講的豐富透徹，感覺是大作家寫小論文（不是小作家寫大論文哦）。

Ps：不知道大家伙兒有木有發(fā)現(xiàn)，霓虹國的科學(xué)家一般都很嚴(yán)謹(jǐn)，小故事講的特別精致。

速度我們來過一下本文的Results

缺氧促進(jìn) MM 細(xì)胞中 CA9 過表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)Fe2+增加。

石棉誘導(dǎo)的大鼠 MM，并用表達(dá)微陣列（GEO登錄號：GSE48298）對其進(jìn)行了分析 。與EM（上皮瘤）相比SM（肉瘤）亞型中，CA9 在芯片上的所有 CA（CA1、7、8、9、11、12 和 15）中表達(dá)最高。CA9在 MM （惡性間皮瘤）的兩種亞型中顯著過表達(dá)（圖 1A）。此外，MM 中的 CA9 過度表達(dá)，與生存率呈負(fù)相關(guān)（圖 1B）。

Fig.1 檢測用細(xì)胞系：

→上皮樣間皮瘤細(xì)胞系（ACC-Meso-1 和 NCI-H2052）

→肉瘤樣間皮瘤細(xì)胞系（NCI-H2373）

→惡性間皮瘤細(xì)胞系（MeT-5A）

Fig.1 檢測用探針：

→SiRhoNox-1：鐵離子（2+）探針

→LysoTracker Green：溶酶體綠色熒光探針

→MitoTracker Red：活細(xì)胞線粒體共色熒光探針

ACC-Meso-1 和NCI-H2373 細(xì)胞系，與在常氧條件下培養(yǎng)的 MeT-5A 相比，低氧條件下培養(yǎng)的 CA9 mRNA 水平更高。但NCI-H2052細(xì)胞比常氧MeT-5A細(xì)胞中CA9 mRNA水平低。（考慮到正常間皮暴露于正常生理水平的 O2而惡性間皮質(zhì)細(xì)胞瘤常處于缺氧狀態(tài)）（圖 1C）。CA9 蛋白水平在所有三種 MM 細(xì)胞系中顯著增加以響應(yīng)缺氧，并且與 Met-5A 相比，所有 MM 細(xì)胞系都表現(xiàn)出更高的 CA9 蛋白水平（圖 1D）。

然后評估響應(yīng)缺氧誘導(dǎo)的 MM 細(xì)胞中鐵代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)水平。結(jié)果顯示負(fù)責(zé)“輸出鐵”的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、TFRC 和 FPN-1（SLC40A1）的蛋白水平降低，負(fù)責(zé)“存儲鐵”的鐵儲存蛋白 FTL 和 FTH 蛋白增加（圖 1E），說明胞內(nèi)鐵含量升高。此外，IRP2 蛋白（鐵調(diào)蛋白）應(yīng)缺氧而增加，且具有時(shí)間依賴性（圖 S1B），這與之前作者的研究一致，即缺氧通過涉及蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的翻譯后機(jī)制促進(jìn) IRP2 的上調(diào) 。

此外，流式檢測發(fā)現(xiàn)Fe2+在缺氧條件下明顯上調(diào)（圖 1F）。在缺氧誘導(dǎo)的ACC-Meso-1 細(xì)胞中鐵離子部分與溶酶體和線粒體共定位（圖 1F、1G) 。

     

CA9 特異性抑制劑在缺氧條件下抑制MM 細(xì)胞的增殖并阻止其遷移

為了研究 MM 細(xì)胞中 CA9 表達(dá)的重要性，在缺氧條件下用兩種不同的 CA9 特異性抑制劑 U104 和 S4 處理 ACC-Meso-1 細(xì)胞。S4 或 U104 在處理細(xì)胞后 48 和 72 h降低了 ACC-Meso-1 的細(xì)胞活力，而對照組（DMSO）對增殖沒有影響（圖 2A）。S4 和 U104 都顯示出對 Met-5A 細(xì)胞的抑制增殖作用（圖 2B）。由于先前的研究表明 CA9 過表達(dá)與各種癌癥中的轉(zhuǎn)移之間存在聯(lián)系，隨后通過細(xì)胞劃痕評估了 CA9 抑制對 MM 細(xì)胞遷移的影響。與對照組相反，缺氧下的 S4 或 U104 處理劑量依賴性（40 和 75 μM）減少 ACC-Meso-1 細(xì)胞在 24 小時(shí)的遷移（圖 2C）。這些結(jié)果表明 CA9 活性對于 MM 細(xì)胞增殖和遷移是必不可少的。

缺氧條件下CA9抑制導(dǎo)致溶酶體和線粒體內(nèi)鐵離子積累，

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