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以下文章轉(zhuǎn)載自微信公眾號 醫(yī)學科研小坑

背景：

細胞有能力對各種類型的環(huán)境信號作出反應，在許多情況下，這些信號誘導細胞朝向或遠離這些信號。細胞如何感知這些誘因，以及它們?nèi)绾螌⑦@些信息傳遞給控制細胞易位的細胞骨架機制，是生物學中最古老也是最具挑戰(zhàn)性的問題之一。趨化性，或向彌散性化學誘因的遷移，已經(jīng)被研究了一個多世紀，但關于細胞如何對其他誘因作出反應的信息才剛剛開始出現(xiàn)，例如在趨化(表面的化學誘因)期間底物相關誘因，趨硬性(機械基質(zhì)順應性)和拓撲性(基質(zhì)的幾何特征)。

簡介：

2021年5月14日，來自美國北卡羅來納大學林恩伯格綜合癌癥中心的James E. Bear教授課題組在Nat Rev Mol Cell Biol（IF: 55.47）雜志上發(fā)表題為“The principles of directed cell migration”的綜述^[1]。在本文中，作者提出四個共同的原則或支柱，作為所有形式的定向遷移的基礎。首先，必須產(chǎn)生一個信號，這一過程在生理環(huán)境中比早期研究表明的要微妙得多。其次，信號必須被感知，有時是通過細胞表面受體，但也以不完全清楚的方式，如機械誘因的情況下。第三，信號必須從傳感模塊傳輸?shù)綀?zhí)行實際運動的裝置，這一步驟通常需要放大。第四，信號必須轉(zhuǎn)換成相對于基質(zhì)的不對稱力的應用，這主要涉及細胞骨架，但也可能包括其他參與者。利用這四個支柱，我們可以比較不同類型的定向遷移之間的一些相似性，也可以突出細胞對環(huán)境提供的不同誘因作出反應的機制的多樣性。

主要結(jié)果：

定向遷移的四大支柱。

信號的產(chǎn)生。

為了實現(xiàn)定向遷移，必須首先產(chǎn)生一個信號。這個信號可能是一種短暫的提示，比如分泌到環(huán)境中的擴散化學信號，用來指導細胞進行短暫的遷移?；蛘?，信號可能涉及環(huán)境的長期變化，長時間引導細胞，例如物理路徑的產(chǎn)生。

趨化性。趨化是由擴散誘因的產(chǎn)生介導的。當這些誘因被均勻呈現(xiàn)時，細胞就會進行趨化作用，相對于未受刺激的細胞，它們會以更快的速度和/或更高的轉(zhuǎn)動頻率隨機遷移。然而，如果預遷移信號以梯度的形式出現(xiàn)，則發(fā)生定向遷移。誘導定向遷移的擴散劑包括由不同來源產(chǎn)生的大量不同種類的化學誘導劑。它們包括甲?；?、補體級聯(lián)產(chǎn)物、磷脂代謝物和來自內(nèi)皮細胞、上皮細胞和基質(zhì)細胞的很多趨化因子和生長因子家族。此外，有報道稱ATP和過氧化氫可以作為自分泌信號來放大趨化信號

趨觸性。趨觸性是對表面化學誘因的感知。主要的趨觸性誘因是由ECM的組成部分提供的。多種細胞可以分泌ECM蛋白，如纖連蛋白、層粘連蛋白和各種膠原蛋白到環(huán)境中，形成不可溶的陣列，成為遷移基質(zhì)或與現(xiàn)有基質(zhì)結(jié)合，從而作為細胞自身或附近其他細胞的遷移誘因。不同于擴散趨化誘因，ECM觸合誘因往往是相對穩(wěn)定和持久的。由于ECM的許多成分可以相互結(jié)合，它們的沉積可以迭代創(chuàng)建復雜的觸合誘因的混合物。

趨硬性。除了感知分子誘因外，細胞有能力感知基質(zhì)硬度的差異，并通過向或遠離硬度較高的區(qū)域遷移作出反應。這種硬度梯度最近已在小鼠胚胎肢芽體內(nèi)得到證實。產(chǎn)生這些趨硬定向誘因需要改變細胞所遇到的機械環(huán)境，這可能會持續(xù)很長時間，并影響細胞的遷移幾天或更長的時間。例如，ECM沉積量的增加往往會導致局部微環(huán)境的力學特性發(fā)生變化，從而產(chǎn)生一種混合的觸-延-位線索。另一種生成機械誘因的方法是通過對現(xiàn)有ECM進行機械修改，即加強或放松它。

拓撲趨向性。拓撲趨向性是由生物物理誘因驅(qū)動的，細胞感知周圍微環(huán)境的地形特征。天然組織元素，包括排列的膠原纖維、肌肉束、神經(jīng)纖維、血管道和ECM內(nèi)的孔隙或隧道狀封閉軌跡，通常提供納米或微米級的各向異性表面結(jié)構(gòu)。遷移的細胞傾向于使其形狀適應周圍襯底的可用幾何形狀，以便向首選的方向遷移。然而，當考慮拓撲誘因如何指示遷移細胞的方向選擇時，考慮細胞類型(考慮它們的獨特屬性)以及限制空間的大小是很重要的。例如，有研究表明，遷移的白細胞表現(xiàn)出變形蟲運動，在3D重組膠原基質(zhì)中遵循預先存在的軌跡。

圖1：信號的產(chǎn)生

信號的感知。

一旦信號產(chǎn)生，細胞必須能夠感知信號。在趨化性的情況下，這是受體與配體相互作用的一個相當簡單的過程。然而，對其他誘因的感知步驟，如底物的機械順應性，則不那么直接，涉及更復雜的機械轉(zhuǎn)導途徑，涉及表面蛋白和機械耦合的細胞內(nèi)蛋白。

圖2：信號的感知

信號的傳遞。

在定向遷移的第三個支柱中，信號必須從傳感器傳輸?shù)揭苿蛹毎璧难b置。在某些情況下，這通過極化的第二信使途徑發(fā)生，但在其他情況下，信號轉(zhuǎn)導機制和運動機制可能重疊，如在硬膜趨化過程中。在傳遞過程中，一個微弱的信號(以誘因的淺梯度形式)經(jīng)常被放大以產(chǎn)生強大的細胞反應。

圖3：信號的傳遞

信號的執(zhí)行。

細胞的遷移，無論是單獨的還是成群的，相對于它們的環(huán)境，需要產(chǎn)生相對于基質(zhì)的不對稱或極化力。產(chǎn)生這種力量有幾個來源，但一個關鍵的概念是，定向遷移促進信號會使這些力量偏向或遠離環(huán)境誘因。定向細胞遷移提示并不激活細胞易位的特殊機制，但會使正常、隨機細胞遷移過程中的遷移和細胞極性機制產(chǎn)生偏差。根據(jù)特定細胞類型所使用的遷移模式，多種定向遷移誘因可以匯聚在一組導致細胞易位的力產(chǎn)生機制上。

圖4：信號的執(zhí)行

結(jié)論和展望：

定向遷移已經(jīng)被研究了幾十年，但我們對支撐這一過程的機制的理解只是在過去的十年才顯著增加。產(chǎn)生各種因素的穩(wěn)定和/或可調(diào)梯度的新方法、可控的基底幾何結(jié)構(gòu)和用于細胞三維成像的新方法、生理環(huán)境，已經(jīng)擴展了我們對執(zhí)行定向遷移所需的分子和細胞過程的知識。本文提出的統(tǒng)一的概念性框架使我們能夠突出這一進展。展望未來，我們希望這一框架將促使該領域填補我們在理解方面的空白。

為了有效地治療人類疾病，有必要對定向細胞遷移有更深的了解。阻斷腫瘤細胞離開原發(fā)腫瘤或進入血管或淋巴管的干預措施可能是阻斷轉(zhuǎn)移的一種有效方法，轉(zhuǎn)移是癌癥臨床最致命的方面。同樣，在慢性疾病如關節(jié)炎、哮喘和動脈粥樣硬化的情況下，減弱免疫細胞在炎癥區(qū)域的招募可以改善疾病的預后。相反，促進免疫細胞亞群遷移到腫瘤中可以改善抗癌免疫療法。免疫細胞或成纖維細胞的不適當遷移也可分別導致自身免疫性疾病和纖維化。最后，讓神經(jīng)元細胞忽略神經(jīng)損傷等停止信號的方法可能會導致癱瘓的再生治療。了解細胞如何使用不同的遷移模式(例如，變形蟲和間充質(zhì)細胞)，對這些疾病狀態(tài)中出現(xiàn)的各種化學、機械、幾何和電子誘因作出反應，有可能導致識別新的治療途徑。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41580-021-00366-6

參考文獻：

[1] SenGupta S, Parent CA, Bear JE. The principles of directed cell migration. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 May 14. doi: 10.1038/s41580-021-00366-6. Epub ahead of print. PMID: 33990789.

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