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透明細(xì)胞癌（CCC），以組織學(xué)分析中腫瘤細(xì)胞中的透明細(xì)胞質(zhì)為標(biāo)志，是腎惡性腫瘤中最常見和轉(zhuǎn)移性形式，也是卵巢中最具治療耐藥性的一種。盡管CCC的發(fā)生率很低，但是它也來自其他廣泛的組織，包括子宮頸，甲狀腺，肝臟和胰腺。CCC患者的治療呈現(xiàn)預(yù)后不良和廣泛耐藥性。

不同類型的細(xì)胞對鐵死亡的敏感度有很大差異。鐵死亡在晚期不能手術(shù)，或?qū)鹘y(tǒng)治療有耐受的的腫瘤患者的臨床治療中具有較大的研究價值。

下面我們就來介紹一篇研究“增加透明細(xì)胞癌對鐵死亡敏感”的文章。

2019年，NATURE COMMUNICATIONS發(fā)表了一篇研究（IF：11.88），文章主要的研究結(jié)論是：

HIF-2α通過激活缺氧誘導(dǎo)的脂滴相關(guān)蛋白表達(dá)，抑制GPX4表達(dá)，從而增加透明細(xì)胞癌對鐵死亡的敏感性。

“你是不是看完文獻(xiàn)解讀的開頭就覺得困了”

在分析文獻(xiàn)前，我們先來了解一下這些概念：

名詞釋義

鐵死亡：一種由鐵催化、多不飽和脂肪酸的過度氧化介導(dǎo)的調(diào)節(jié)性壞死。

HIF-2α：缺氧可溶性因子（HIF）通路，在腎臟CCCs中，HIF-2α通過激活低氧誘導(dǎo)脂滴相關(guān)蛋白（HILPDA）的表達(dá)，選擇性地富集含有多不飽和脂肪?；鶄?cè)鏈的脂質(zhì)，并誘導(dǎo)鐵死亡影響的細(xì)胞狀態(tài)。

EPAS1：編碼HIF-2α，EP300，F(xiàn)OSL1，CITED1以及ARNT（編碼HIF-1β）的基因

CCCs：透明細(xì)胞癌是一組高度侵襲性惡性腫瘤，通常起源于腎臟和卵巢。

ccRCC：透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌

OCCC：卵巢（CCC）細(xì)胞系

RSL3、ML210和ML162：三種GPX4（谷胱甘肽過氧化物酶）抑制劑

ferrostatin-1（Fer-1）：鐵死亡抑制劑

liproxstatin-1（Lip-1）：鐵死亡抑制劑

Erastin：鐵死亡激活劑

L-buthionine-S：一種有效而特異性的α-谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制劑

TAG：triacylglycerols-三酰甘油

PUFA：多不飽和脂肪酰基

PEs：磷脂酰乙醇胺

ePEs：縮醛磷脂磷脂酰乙醇胺

癌癥治療反應(yīng)門戶網(wǎng)站（CTRP）：篩藥敏數(shù)據(jù)庫

AUC指藥時曲線下面積，是藥動學(xué)參數(shù)：血藥濃度曲線對時間軸所包圍的面積。該參數(shù)是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)，反映藥物在體內(nèi)的暴露特性。由于藥動學(xué)研究中血藥濃度只能觀察至某時間點(diǎn)t，因此AUC有兩種表示方式: AUC(0-t)和AUC(0-∞)，前者根據(jù)梯形面積法得到，后者計(jì)算式: AUC(0-∞) = AUC(0-t) + 末端點(diǎn)濃度/末端消除速率。

CRISPR-高通量篩選技術(shù)（CRISPR screening）（推薦配合單細(xì)胞測序一同了解）

簡單了解一下CRISPR screening。有pooled screening、arrayed screening，兩種。pooled screening,就是利用慢病毒載體進(jìn)行，慢病毒載體可以整合到細(xì)胞基因組里而每個sgRNA的序列不同。這樣就可以把整個基因組的gRNA或者是感興趣的一些基因sgRNA混合在一起感染細(xì)胞，通過控制MOI可以保證一個細(xì)胞里只有一個sgRNA?copy。然后就可以建庫測序等。

目前共有基于3種不同 CRISPR 系統(tǒng)的高通量篩選平臺，其構(gòu)建的方式大致包括篩選文庫的構(gòu)建、目的細(xì)胞的感染、收集具有特定篩選表型的細(xì)胞、結(jié)合二代測序手段分析全基因組信息、獲得富集sgRNA所對應(yīng)的候選基因。

脂質(zhì)代謝：哺乳動物細(xì)胞中，磷脂主要包括磷脂酸 (PA)，磷脂酰膽堿 (PC)，磷脂酰乙醇胺 (PE)，磷脂酰肌醇 (PI), 甘油磷脂酰甘 油 (PG)以及磷脂酰絲氨酸 (PS）。

多不飽和脂肪酸（PUFA）是發(fā)生鐵死亡的必要條件，因?yàn)?/span>PUFA易受脂質(zhì)過氧化作用，游離PUFA是合成脂質(zhì)信號傳導(dǎo)介質(zhì)的底物，但是必須要被酯化為膜磷脂（雙分子層膜，磷脂酰乙醇胺）并進(jìn)行氧化才能轉(zhuǎn)化為有效信號。因此，游離PUFA的豐富和位置決定了細(xì)胞中脂質(zhì)的受過氧化程度和鐵死亡發(fā)生的可能性。脂質(zhì)組學(xué)研究表明，包含花生四烯酸（C20：4）或其延伸產(chǎn)物腎上腺酸（C22：4）的磷脂酰乙醇胺（PEs）是關(guān)鍵的磷脂，它們會發(fā)生氧化并促使細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。這些PUFA的輔酶A衍生物的形成以及它們插入磷脂（PUFA-PEs）中對于產(chǎn)生鐵死亡信號是必需的。

下面我們來一起看下這篇文章的整體思路和，十分枯燥但有用的結(jié)果解析：

整體思路

透明細(xì)胞癌中GPX4依賴的鐵死亡敏感細(xì)胞狀態(tài)

Results

PART1：GPX4抑制劑對CCC細(xì)胞有很高的的選擇性

通過查詢數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）抑制劑，表現(xiàn)出最高的選擇性和殺傷CCC細(xì)胞，以及細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）對GPX4缺失非常敏感。后通過GPX4抑制劑處理，與鐵死亡抑制劑和脂質(zhì)檢測確認(rèn)了鐵死亡是其主要的死亡方式，并建立GPX4缺失細(xì)胞系進(jìn)行后續(xù)研究，同時發(fā)現(xiàn)GPX4缺失也會影響細(xì)胞生長，與抑制劑處理結(jié)果相符。

Fig1. （a-d）查詢數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）抑制劑對CCC細(xì)胞表現(xiàn)出最高的選擇性和殺傷性，并發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌（ccRCC）對GPX4缺失非常敏感。三種GPX4抑制劑RSL3、ML210和ML162，可以有效抑制CCC細(xì)胞增殖。并且CCC細(xì)胞中GPX4抑制劑的敏感性要強(qiáng)于任何特定實(shí)體瘤譜系的敏感性。（e-f）在加入鐵死亡抑制劑后阻止了GPX4抑制劑引起的死亡，同時發(fā)現(xiàn)ML210處理誘導(dǎo)了ccRCC細(xì)胞中脂質(zhì)自由基的快速積累，從而證實(shí)了鐵死亡是主要途徑。（g-h）建立與驗(yàn)證GPX4缺失細(xì)胞系，以及加入鐵死亡抑制劑后抑制了細(xì)胞死亡。（J-I）患者來源的原代ccRCC細(xì)胞系中HIF-2a表達(dá)缺失，且抑制鐵死亡后減少細(xì)胞死亡。