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生活不缺少美，只是缺少發(fā)現(xiàn)美的眼睛。而只要會(huì)統(tǒng)計(jì)分析，科研就不缺靈感。如這篇發(fā)表在期刊The Journal of Clinical Investifgation（IF = 11.864），上標(biāo)題為TYRO3 induces anti-PD-1/PD-L1therapy resistance by limiting innate immunity and tumoral  ferroptosis的文章。

文章用了大量的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)合部分實(shí)驗(yàn)，成功揭示了腫瘤細(xì)胞中TYRO3 的表達(dá)與免疫逃逸及鐵死亡機(jī)制。

程序性死亡受體配體（PD-L1）與T細(xì)胞上的受體PD-1結(jié)合，會(huì)抑制T細(xì)胞活化，引起T細(xì)胞凋亡。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）可以通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來提高腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。但是，由于存在對(duì)這種治療的耐受性，只有大約10%-30%的患者可以從通過阻斷PD-1/PD-L1軸功能的ICB療法中獲益。目前有研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)RTKs（受體酪氨酸激酶）的抑制劑可對(duì)抗各種惡性腫瘤，可能是克服耐受性的潛在治療靶點(diǎn)。

另外，有研究表明T細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞鐵死亡，有助于PD-L1單抗誘導(dǎo)的腫瘤生長抑制。

總結(jié)下來，本文的研究思路十分清晰：

1. TYRO3高表達(dá)、及磷酸化與抗PD-1/PD-L1治療的患者預(yù)后差相關(guān)；

2.TYRO3有利于抗炎TME（腫瘤微環(huán)境），使腫瘤細(xì)胞能夠抵抗ICB療法；

3.TYRO3通過上調(diào)VEGF降低M1/M2的比率，從而促進(jìn)了原腫瘤的TME；

4.TYRO3通過AKT/NRF2軸抑制腫瘤細(xì)胞鐵死亡，而腫瘤細(xì)胞可利用來自鄰近死亡細(xì)胞的磷脂酰絲氨酸(PS)信號(hào)，激活TYRO3。

5.抑制TYRO3可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，使腫瘤對(duì)ICB療法敏感。

機(jī)制圖

我們一起來看本文的Results部分：

一、在接受抗PD-1/PD-L1治療的患者中，高TYRO3表達(dá)與預(yù)后差相關(guān)

首先，將4T1乳腺癌細(xì)胞接種到BALB/c小鼠的乳腺脂肪墊，然后用小鼠抗PD-1（抗mPD-1）抗體治療，建立抗性模型（4T1-R），4T1-R腫瘤對(duì)抗mPD-1治療沒有反應(yīng)。

隨后，篩選可能參與抗PD-1抗性的激酶；通過受體絡(luò)氨酸激酶抗體陣列篩選（RTKs，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的主要信號(hào)酶，也是重要的腫瘤藥物靶標(biāo)），4T1-R細(xì)胞中TYRO3、EPHB2、FLT3和TRKA的表達(dá)或磷酸化水平高于4T1-P細(xì)胞，其中TYRO3的增加最高。

為了驗(yàn)證臨床相關(guān)性，利用兩個(gè)數(shù)據(jù)庫：腫瘤免疫功能障礙和排除(TIDE)、基因組學(xué)臨床結(jié)果預(yù)測(PRECOG)；發(fā)現(xiàn)：TYRO3是唯一參與抗PD-1抵抗的腫瘤相關(guān)RTK成員，且與多種腫瘤相關(guān)。

不僅如此，作者還在數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)：在低TYRO3表達(dá)水平的患者中，T細(xì)胞高度浸潤腫瘤與患者總體生存率的延長相關(guān)；但在TYRO3表達(dá)水平高的患者中不存在。

而RNA-Seq檢測顯示：T細(xì)胞水平與基因拷貝數(shù)高TYRO3患者的延長存活率無關(guān)，但確實(shí)介導(dǎo)了TYRO3基因拷貝數(shù)低患者的延長存活率。表明：TYRO3降低T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。

進(jìn)一步確定TYRO3與抗PD-1治療結(jié)果的相關(guān)性：耐藥性腫瘤患者TYRO3表達(dá)水平明顯高于腫瘤有反應(yīng)的患者（Fig1.E）。

而WB檢測：TYRO3、p-TYRO3在4T1-R腫瘤中上調(diào)，

免疫組化檢測：29例肺癌患者中，耐藥患者TYRO3表達(dá)顯著較高。

綜上，患者腫瘤組織中的TYRO3高表達(dá)并發(fā)生磷酸化，與抗PD-1治療的耐藥性相關(guān)。

注：

受體絡(luò)氨酸激酶RTKs類型：表皮生長因子受體家族EGFRs，血小板衍生生長因子受體家族PDGFRs，神經(jīng)生長因子受體家族NGFRs成纖維細(xì)胞生長因子受體FGFRs，胰島素樣生長因子-1受體家族IGF1Rs，巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體家族MCSFRs，血管內(nèi)皮生長因子受體家族VEGFRs胰島素受體家族INSR，肝細(xì)胞生長因子受體家族HGFRs。

二、TYRO3使腫瘤細(xì)胞能夠抵抗PD-1治療

那么，TYRO3是否足以引起抗PD-1抗性呢？

接下來，文章比較了小鼠模型中TYRO3過表達(dá)(Tyro3-OE)和4T1-P對(duì)抗mPD-1治療的反應(yīng)。抗mPD-1治療可顯著降低4T1-P小鼠腫瘤的發(fā)生率，但對(duì)Tyro3-OE沒有。說明，Tyro3的過度表達(dá)促進(jìn)了這些腫瘤的抵抗性（Fig2.B-D）。

而在Tyro3-/-組中，抗mPD-1治療的小鼠比4T1-R腫瘤存活時(shí)間更長（Fig2.E-G），也說明Tyro3在抗mPD-1治療抗性中發(fā)揮了重要作用。

為了更好地了解TYRO3在抗PD-1耐藥中的作用，對(duì)4T1-P、Tyro3-OE、4T1-R和Tyro3-/-細(xì)胞RNA進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組分析：Tyro3-OE和4T1-R之間的轉(zhuǎn)錄組變化高度相似。

在287例黑色素瘤患者生物通路分析（Fig2.I），TYRO3在抗PD-1耐藥性中發(fā)揮作用，TYRO3有利于抗炎性腫瘤微環(huán)境（TME）。

三、TYRO3通過抑制鐵死亡、促進(jìn)原腫瘤TME來誘導(dǎo)對(duì)抗PD-1治療的抗性

通過飛行時(shí)間質(zhì)譜(CyTOF)和表圖聚類分析Tyro3-OE和4T1-P免疫特征的總體變化：Tyro3-OE腫瘤中，M1/M2的比率的降低（Fig3.B）；表明，TYRO3促進(jìn)了M1-M2巨噬細(xì)胞的極化。