細(xì)胞生命的終結(jié)亦是細(xì)胞死亡，細(xì)胞死亡是生命現(xiàn)象不可逆停止及生命的終結(jié)。
隨著醫(yī)學(xué)生物領(lǐng)域研究的日新月異，除了壞死以外，科學(xué)家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其他細(xì)胞死亡形式，大致可分為程序性細(xì)胞死亡包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡和自噬，以及非程序性細(xì)胞死亡包括副凋亡、細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難和脹亡等。2012年，Dixon等正式提出并命名了一種區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡、細(xì)胞自噬的新的細(xì)胞死亡形式：鐵死亡！
形態(tài)學(xué)特征：超微結(jié)構(gòu)顯示，鐵死亡時細(xì)胞膜斷裂和出泡，線粒體萎縮、線粒體脊減少甚至消失、膜密度增加、細(xì)胞核形態(tài)正常，但缺乏染色質(zhì)凝集；電鏡下觀察到胞內(nèi)線粒體變小、膜密度增高。
生物學(xué)特征：活性氧、鐵離子聚集，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）系統(tǒng)，胱氨酸攝取減少、谷胱甘肽耗竭，抑制systemXc-；
基因水平：主要受到核糖體L8（RPL8）、鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（IREB2），ATP合成酶F0復(fù)合體亞基C3（ATP5G3）、三四肽重復(fù)結(jié)構(gòu)域35（TTC35）、檸檬酸合成酶（CS）、?；o酶A合成酶家族成員2（ACSF2）以及受代謝、儲存基因TFRC、ISCU、FTH1、FTL、SLC11A2的調(diào)節(jié)。鐵死亡的實質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化物代謝障礙，在鐵離子催化作用下代謝發(fā)生異常，當(dāng)細(xì)胞抗氧化能力減弱，脂質(zhì)活性氧堆積，使細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。
抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡：GPX4 能降解小分子過氧化物和某些脂質(zhì)過氧化物，抑制脂質(zhì)過氧化。研究發(fā)現(xiàn)，若細(xì)胞中 GPX4 表達(dá)下調(diào)則會對鐵死亡更敏感；相反，若上調(diào) GPX4 的表達(dá)，則會產(chǎn)生對鐵死亡的耐受。因此，將GPX4抑制后將誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。
抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體 (systemXC-)誘導(dǎo)鐵死亡：通過systemXC-，谷氨酸與胱氨酸以1:1比例交換，因此，谷氨酸的水平會影響到systemXC- 的功能。細(xì)胞外高濃度的谷氨酸會抑制systemXC-從而誘導(dǎo)鐵死亡。敲除systemXC-的小鼠由于細(xì)胞外谷氨酸水平減少，可以防止神經(jīng)毒性損傷。
p53介導(dǎo)鐵死亡：p53是一種抑癌基因，通過下調(diào)systemXC-組分SLC7A11的表達(dá)抑制細(xì)胞對胱氨酸的攝取，導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，削減細(xì)胞抗氧化能力，增強(qiáng)細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。同時，研究發(fā)現(xiàn)，在人腫瘤細(xì)胞中SLC7A11過度表達(dá)，這種過表達(dá)能夠抑制活性氧誘導(dǎo)的“鐵死亡”，同時削弱p53 3KR介導(dǎo)的對腫瘤生長的抑制作用。
鐵死亡機(jī)制
鐵水平檢測：可以使用PGSK探針，流式細(xì)胞術(shù)或共聚焦顯微鏡檢測細(xì)胞內(nèi)鐵含量的細(xì)胞膜透性染料；或者使用Iron Assay Kit檢測細(xì)胞、組織中的鐵水平；活性氧水平：細(xì)胞內(nèi)活性氧和脂質(zhì)活性氧通過流式細(xì)胞術(shù)使用DCFH-DA和C11-BODIPY 熒光探針檢測；
qRT-PCR/WB檢測：檢測與鐵死亡相關(guān)的蛋白表達(dá)，如PTGS2、NOX1、FTH1、COX2、GPX4、ACSL4等，其中COX2、ACSL4、PTGS2、NOX1在鐵死亡細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，GPX4、FTH1在鐵死亡細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)；
線粒體觀察：向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染LifeAct-GFP熒光蛋白，一段時間后用有絲分裂追蹤器觀察線粒體形態(tài)。
4.1 鐵死亡與腫瘤
鐵死亡在有關(guān)腫瘤的研究中成為近幾年的熱點(diǎn)之一。通過提高erastin衍生物的溶解度、分離度以及效價，其中的某些衍生物在異種移植腫瘤中已經(jīng)初見成效。納米顆粒誘導(dǎo)鐵死亡也在異種移植研究中得到了證實。腫瘤抑癌基因p53能抑制 SLC7A11（systemXC-的組成部分），在某些情況下也能夠誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生；核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2能抑制肝細(xì)胞癌中鐵死亡的發(fā)生；抑制Nrf2的表達(dá)能增強(qiáng)細(xì)胞鐵死亡。 4.2 鐵死亡與帕金森
最近研究證明，鐵死亡很有可能是引起PD神經(jīng)退行性變細(xì)胞死亡的通路之一，鐵是治療PD的有效靶點(diǎn)。在細(xì)胞和MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中運(yùn)用鐵螯合劑（去鐵酮），能減少氧化應(yīng)激，增強(qiáng)多巴胺可利用性，從而改善現(xiàn)有的運(yùn)動癥狀和減少運(yùn)動功能的退化。早期階段的PD患者中，應(yīng)用去鐵酮治療可減緩運(yùn)動缺陷的進(jìn)展，減少現(xiàn)有的運(yùn)動癥狀。在MPTP治療前24小時給小鼠注射鐵死亡抑制劑ferrostatin-1可顯著挽救行為障礙和神經(jīng)元丟失，這表明常見的PD毒素在動物模型中引起神經(jīng)退行性變的機(jī)制可能是鐵死亡。
基礎(chǔ)研究中經(jīng)常涉及到對多種細(xì)胞死亡方式的研究，如細(xì)胞自噬、凋亡、焦亡等。細(xì)胞鐵死亡是最近幾年才被發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡方式，目前對它的形態(tài)學(xué)、生物學(xué)、機(jī)制通路有了部分了解，但鐵死亡過程涉及多種機(jī)制，受到信號通路的精密調(diào)控，鐵死亡與疾病的發(fā)生有何種聯(lián)系，是否與其他細(xì)胞死亡方式聯(lián)合介導(dǎo)疾病的進(jìn)展，因此，進(jìn)一步深入研究鐵死亡的作用機(jī)理，研究其在不同疾病類型中的作用，對尋找相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)、靶向藥物的研發(fā)具有重要意義。
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2021-06-16 11:19:04
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